ВАШИНГТОН: Исследователи из онкологического центра доктора медицины Андерсона Техасского университета обнаружили, что белок, называемый киназой, индуцирующей NF-каппа-B (NIK), необходим для сдвига метаболической активности, происходящего при активации Т-клеток, что делает его критическим фактором в регулировании. противоопухолевый иммунный ответ.
Доклинические исследования, опубликованные сегодня в журнале Nature Immunology, показывают, что повышение активности NIK в Т-клетках может быть многообещающей стратегией повышения эффективности иммунотерапии, включая адоптивную клеточную терапию и блокаду иммунных контрольных точек.
В доклинической модели меланомы исследователи оценили специфические для меланомы Т-клетки, сконструированные для экспрессии более высоких уровней NIK. По сравнению с контролем, эти Т-клетки проявляли более сильную способность убивать опухоли и улучшать выживаемость, что позволяет предположить, что повышение активности NIK может улучшить эффективность адоптивной терапии Т-клетками.
«NIK — это новый регулятор метаболизма Т-клеток, который работает очень уникальным образом. С биологической точки зрения активность NIK стабилизирует гликолитический фермент HK2 посредством регулирования клеточного окислительно-восстановительного пути», — сказал автор-корреспондент Шао-Конг Сан, доктор философии, профессор Иммунология.
«С терапевтической точки зрения мы смогли повысить эффективность адоптивной терапии Т-клетками на доклинических моделях за счет сверхэкспрессии NIK в этих клетках», — добавил Сан.
Сан объяснил, что Т-клетки обычно существуют в относительно спокойном состоянии с низким потреблением энергии и небольшим делением клеток. Однако после распознавания антигена Т-клетки начинают увеличиваться в размерах и активируют метаболический путь гликолиза, чтобы удовлетворить возросшие потребности в энергии для выполнения своей иммунной функции.
Этот метаболический сдвиг тесно регулируется белками иммунных контрольных точек, такими как CTLA-4 и PD-1, которые подавляют метаболизм Т-клеток. Таким образом, ингибиторы иммунных контрольных точек могут активизировать противоопухолевую активность Т-клеток за счет усиления метаболизма.
Кроме того, после активации Т-клетки начинают вырабатывать белки, называемые костимулирующими молекулами, которые стимулируют метаболизм и иммунный ответ.
Зная, что белок NIK действует ниже многих из этих костимулирующих молекул, исследователи стремились лучше понять его роль в регуляции функции Т-клеток.
В моделях меланомы потеря NIK привела к увеличению опухолевой нагрузки и меньшему количеству Т-клеток, инфильтрирующих опухоль, что позволяет предположить, что NIK играет решающую роль в противоопухолевом иммунитете и выживании Т-клеток.
Дальнейшие эксперименты показали, что NIK необходим для метаболического перепрограммирования в активированных Т-клетках посредством контроля над клеточной окислительно-восстановительной системой. Повышенный метаболизм может привести к повышению уровня активных форм кислорода (АФК), которые могут повредить клетку и стимулировать распад белка.
Исследователи обнаружили, что NIK поддерживает окислительно-восстановительную систему NADPH, важный антиоксидантный механизм для снижения накопления ROS. Это, в свою очередь, приводит к стабилизации белка HK2, фермента, ограничивающего скорость в пути гликолиза.
«Наши результаты показывают, что без NIK белок HK2 нестабилен и постоянно деградирует. NIK нужен для поддержания уровней HK2 в Т-клетках. Интересно, что мы обнаружили, что добавляя больше NIK к клеткам, вы можете еще больше увеличить уровни HK2 и сделать гликолиз более активным, сказал Сан.
В качестве потенциального терапевтического применения исследователи в настоящее время работают над оценкой T-клеток модифицированного химерного антигенного рецептора (CAR) в лаборатории, созданной для сверхэкспрессии NIK.
В будущем они надеются изучить другие терапевтические подходы, такие как таргетная терапия, которая могла бы манипулировать активностью NIK в тандеме с другими подходами иммунотерапии, включая ингибиторы иммунных контрольных точек.
Доклинические исследования, опубликованные сегодня в журнале Nature Immunology, показывают, что повышение активности NIK в Т-клетках может быть многообещающей стратегией повышения эффективности иммунотерапии, включая адоптивную клеточную терапию и блокаду иммунных контрольных точек.
В доклинической модели меланомы исследователи оценили специфические для меланомы Т-клетки, сконструированные для экспрессии более высоких уровней NIK. По сравнению с контролем, эти Т-клетки проявляли более сильную способность убивать опухоли и улучшать выживаемость, что позволяет предположить, что повышение активности NIK может улучшить эффективность адоптивной терапии Т-клетками.
«NIK — это новый регулятор метаболизма Т-клеток, который работает очень уникальным образом. С биологической точки зрения активность NIK стабилизирует гликолитический фермент HK2 посредством регулирования клеточного окислительно-восстановительного пути», — сказал автор-корреспондент Шао-Конг Сан, доктор философии, профессор Иммунология.
«С терапевтической точки зрения мы смогли повысить эффективность адоптивной терапии Т-клетками на доклинических моделях за счет сверхэкспрессии NIK в этих клетках», — добавил Сан.
Сан объяснил, что Т-клетки обычно существуют в относительно спокойном состоянии с низким потреблением энергии и небольшим делением клеток. Однако после распознавания антигена Т-клетки начинают увеличиваться в размерах и активируют метаболический путь гликолиза, чтобы удовлетворить возросшие потребности в энергии для выполнения своей иммунной функции.
Этот метаболический сдвиг тесно регулируется белками иммунных контрольных точек, такими как CTLA-4 и PD-1, которые подавляют метаболизм Т-клеток. Таким образом, ингибиторы иммунных контрольных точек могут активизировать противоопухолевую активность Т-клеток за счет усиления метаболизма.
Кроме того, после активации Т-клетки начинают вырабатывать белки, называемые костимулирующими молекулами, которые стимулируют метаболизм и иммунный ответ.
Зная, что белок NIK действует ниже многих из этих костимулирующих молекул, исследователи стремились лучше понять его роль в регуляции функции Т-клеток.
В моделях меланомы потеря NIK привела к увеличению опухолевой нагрузки и меньшему количеству Т-клеток, инфильтрирующих опухоль, что позволяет предположить, что NIK играет решающую роль в противоопухолевом иммунитете и выживании Т-клеток.
Дальнейшие эксперименты показали, что NIK необходим для метаболического перепрограммирования в активированных Т-клетках посредством контроля над клеточной окислительно-восстановительной системой. Повышенный метаболизм может привести к повышению уровня активных форм кислорода (АФК), которые могут повредить клетку и стимулировать распад белка.
Исследователи обнаружили, что NIK поддерживает окислительно-восстановительную систему NADPH, важный антиоксидантный механизм для снижения накопления ROS. Это, в свою очередь, приводит к стабилизации белка HK2, фермента, ограничивающего скорость в пути гликолиза.
«Наши результаты показывают, что без NIK белок HK2 нестабилен и постоянно деградирует. NIK нужен для поддержания уровней HK2 в Т-клетках. Интересно, что мы обнаружили, что добавляя больше NIK к клеткам, вы можете еще больше увеличить уровни HK2 и сделать гликолиз более активным, сказал Сан.
В качестве потенциального терапевтического применения исследователи в настоящее время работают над оценкой T-клеток модифицированного химерного антигенного рецептора (CAR) в лаборатории, созданной для сверхэкспрессии NIK.
В будущем они надеются изучить другие терапевтические подходы, такие как таргетная терапия, которая могла бы манипулировать активностью NIK в тандеме с другими подходами иммунотерапии, включая ингибиторы иммунных контрольных точек.
.
